مقاومت ضد میکروبی; جایگزین آنتی بیوتیک ها

مقاومت آنتی بیوتیکی در دامپزشکی

گسترش سریع مقاومت های ضدمیکروبی در باکتری ها و سایر پاتوژن ها یکی از خطرات تهدید کننده مهم در صنایعی است که با سلامت انسان ها در ارتباط است که یکی از مهمترین آن ها صنعت پرورش دام، طیور، آبزیان و کلیه حیواناتی است که تولیدات آن ها به مصرف انسان می رسد. بیش از 70% از آنتی بیوتیک های تولیدی در دنیا در صنعت دامپروری مورد استفاده قرار می گیرد و آنتی بیوتیک ها 41% داروهای مصرفی برای دام را شامل می شوند. این مسئله اهمیت جایگاه دامپزشکی در ایجاد و انتشار مقاومت های آنتی بیوتیکی را نشان می دهد.

روند کشف آنتی بیوتیک ها و به موازات آن ایجاد مقاومت های آنتی بیوتیکی بر علیه آن ها

پنی‌سیلین‌ها، پلی‌میکسین‌ها، سفالوسپورین‌ها، ماکرولیدها، تتراسایکلین‌ها، فلوروکینولون‌ها و آمینوگلیکوزیدها رایج‌ترین عوامل ضدمیکروبی مورد استفاده برای درمان عفونت‌های باکتریایی در پرورش حیوانات هستند. پاتوژن ها از طریق مکانیسم های مختلفی می توانند نسبت به ترکیبات ضد میکروبی مقاوم شوند که رایج ترین آن ها شامل تولید آنزیم‌های غیرفعال‌کننده آنتی‌بیوتیک، مسدود کردن محل‌های هدف عوامل ضدمیکروبی، تغییر در نفوذپذیری غشای سلولی، و خارج‌سازی فعال عوامل ضدمیکروبی از سلول‌ها است. در مواردی که باکتری نسبت به چندین ترکیب ضدمیکروبی مقاوم می شود (multi-drug resistance) علت آن می تواند شامل 1. تجمع ژن های مقاومت به دارو در یک سلول باکتری و یا 2. افزایش بیان ژن های کد کننده پروتنئین های پمپ افلاکس (efflux pump) باشد که هرکدام از این پمپ ها یک یا چند نوع دارو/ماده را به‌طور فعال از سلول به محیط خارجی پمپ کنند.

مکانیسم ایجاد مقوامت های ضدمیکروبی در باکتری ها: پمپ های انتقال دارو به خارج سلول (efflux pump)، تجزیه آنزیمی آنتی بیوتیک ها، کاهش نفوذپذیری دیواره سلولی و غشا 

عدم رعایت دوره های پرهیز از مصرف داروها در هنگام پرورش دام منجر به باقی ماندن این مواد یا متابولیت‌های آنها در مواد غذایی شده است، که سبب انتقال باکتری‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک به انسان‌ها شده است. علاوه بر این، ضایعات دامپروری که به عنوان کود برای مزارع کشاورزی استفاده می‌شوند، حاوی آنتی‌بیوتیک‌ها یا بقایای آن‌ها هستند که به خاک نفوذ می‌کنند و منجر به مقاومت باکتریایی در آن محل و انتقال آن از طریق محصولات کشاورزی به انسان ها می‌شوند. انتقال مقاومت های آنتی بیوتیکی به انسان باعث دشواری یا غیر ممکن شدن درمان عفونت ها در انسان و در نتیجه افزایش نرخ بروز عفونت ها و بدنیال آن افزایش مرگ و میر خواهد شد.

مقابله با مقاومت های ضدمیکروبی (AMR)

از این رو سیستم‌های نظارتی برای پایش مقاومت های ضدمیکروبی (AMR) در انسان‌ها، حیوانات و محیط زیست ضروری هستند. به منظور جلوگیری از گسترش AMR در سطح جهانی، “طرح اقدام جهانی (GAP)” توسعه پیدا کرد . علاوه بر این، از کشورهای سراسر جهان خواسته شد تا “طرح‌های اقدام ملی (NAPs)” خود را برای مقابله با عفونت‌های مقاوم به مواد ضد میکروبی توسعه داده و اجرا کنند. این اقدامات، به برنامه‌های نظارت بر مصرف مواد ضد میکروبی (AMS) کمک می‌کنند تا استفاده منطقی و مناسب از ترکیبات ضدمیکروبی را  داده و بروز مقاومت های ضدمیکروبی را در انسان‌ها، حیوانات و محیط زیست را کاهش دهد.

مقابله با این مشکل نیازمند یک رویکرد مشارکتی بین متخصصانی از حوزه‌های مختلف بهداشت انسان، حیوان و محیط زیست در دنیا می باشد. این رویکرد چند جانبه برای مقابله با AMR به عنوان رویکرد “سلامت واحد” (One Health) شناخته می‌شود که با همکاری سازمان جهانی بهداشت (WHO) سازمان غذا و کشاورزی ملل متحد (FAO)، سازمان جهانی بهداشت حیوانات (WOAH) شکل گرفته است. کار گروه چهارگانه “سلامت واحد” (One Health Quadripartite) برنامه محیط زیست سازمان ملل متحد (UNEP) را نیز در بر میگیرد.

رویکرد جهانی سلامت واحد 

جایگزین آنتی بیوتیک ها

برای مقابله با بروز مقاومت آنتی‌بیوتیکی، لازم است درمان‌های جایگزین به‌جای آنتی‌بیوتیک‌ها برای رفع عفونت‌های باکتریایی پیدا شوند. واکسن‌ها رایج‌ترین روش غیرآنتی‌بیوتیکی است که توسط پرورش دهندگان حیوانات به کار گرفته می‌شود اما همواره مشکلاتی از قبیل پر زحمت بودن و هزینه های بالا را بدنبال خواهند داشت. جایگزین آنتی بیوتیک ها می تواند شامل ترکیباتی باشد که خود خاصیت ضد میکروبی داشته و یا سبب تقویت میکروبیوتای روده و سیستم ایمنی حیوان شوند. رایج ترین این جایگزین ها شامل فیتوکمیکال ها (ترکیبات موثره گیاهی)، پروبیوتیک ها، پری بیوتیک ها، سین بیوتیک ها، اسیدهای ارگانیک، پپتیدهای ضد میکروبی، باکتریوفاژها می باشند.

فیتوکمیکال ها یا داروهای گیاهی به عنوان جایگزین آنتی بیوتیک ها

بسیاری از ترکیبات طبیعی موجود در گیاهان دارای خواص ضدمیکروبی مؤثری هستند که آن‌ها را به جایگزین‌های امیدوارکننده‌ای برای آنتی‌بیوتیک‌ها تبدیل کرده است. فیتوکمیکال ها که به عنوان فیتوبیوتیک یا فیتوژنیک نیز شناخته می شوند ترکیبات زیست فعال یا موثره مشتق شده از گیاهان هستند که می توانند اثرات فیزیولوژیکی مختلفی مانند ضدمیکروبی، ضدالتهابی، آنتی اکسیدانی و تنظیم کنندگی سیستم ایمنی (immunomodulatory) داشته باشند. این ترکیبات می توانند متعلق به گروه پلی فنول ها، فلاونوئیدها، ترپن ها، آلکالوئیدها،  کومارین ها، پلی ساکاریدها، اسیدهای آلی، آنتراکینون ها و ساپونین ها باشند. عمده فیتوکمیکال ها متعلق به گروه پلی فنول ها هستند. فیتوکمیکال ها بطور کلی خاصیت ضدمیکروبی خود را از طریق : 1. مهار رشد یا کشتن مستقیم باکتری 2. مهار مسیرهای ایجاد مقاومت های ضد میکروبی در باکتری 3. کاهش بیماری زایی (پاتوژنیسیتی) باکتری ها  اعمال می کنند. علاوه بر این ترکیبات موثره گیاهی فعالیت های دیگری نیز دارند که می توانند منجر به بهبود هضم و جذب مواد غذایی، بهبود فلومیکروبی روده و تقویت سیستم ایمنی حیوان نیز بشوند. از طرفی بهینه سازی دز موثر ضدمیکروبی، اثرات سینرژیسم ترکیبات با یکدیگر، کاهش سمیت و همچنین بهینه سازی روش های فرآوری و استخراج با کارآیی بالا از جمله چالش های استفاده از ترکیبات فیتوکمیکال به عنوان جایگزین ضدمیکروب ها محسوب می شود.

پروبیوتیک ها، پری بیوتیک ها و سین بیوتیک ها به عنوان جایگزین آنتی بیوتیک ها

پروبیوتیک ها

پروبیوتیک ها، میکروارگانیسم های زنده ای هستند که مصرف آن ها در مقدار مناسب فوایدی را برای سلامت حیوان بدنیال خواهد داشت. مطابق گزارش سازمان غذا و کشاورزی (FAO) و سازمان جهانی بهداشت (WHO)، پروبیوتیک‌هایی که از طریق دستگاه گوارش  به بدن وارد می‌شوند، باید زنده و فعال بوده و مقاوم به شرایط  دستگاه گوارش باشند. مکانیسم اثرات ضد میکروبی پروبیوتیک ها بطور کلی شامل 1. افزایش غلظت یون هیدروژن،  کاهش pH  و جلوگیری از رشد پاتوژن ها 2. تولید ترکیبات ضدمیکروبی (شامل اسیدهای آلی (اسید بوتیریک، لاکتیک و استیک)، باکتریوسین‌ها، پراکسید هیدروژن، آمین‌ها و پپتیدها) 3. مهاررقابتی پاتوژن ها 4. جلوگیری از تشکیل بیوفیلم 5. تقویت سد دفاعی روده (یکپارچگی سلول های اپتلیال) 6. مهار چسبندگی و کلونیزاسیون باکتری‌های فرصت‌طلب و پاتوژن در روده 7. افزایش اتصالات محکم بین سلول های اپی تلیال و 8. تقویت ایمنی می باشد. پروبیوتیک ها هم چنین در افزایش سنتز ویتامین‌ها و آنزیم‌های ضروری، تولید آنتی‌اکسیدان‌ها، و افزایش جذب مواد غذایی نقش دارند. از جمله چالش های مهم در محصولات پروبیوتیک از بین رفتن قابلیت زنده‌مانی پروبیوتیک‌های واقعی در طول دوره نگهداری، به‌ویژه در دمای اتاق، الگوهای کلونیزاسیون متفاوت و تحمل شرایط روده است که اثربخشی محصولات را تحت تاثیر قرار می دهد.

مکانیسم اثرات ضدمیکروبی پروبیوتیک ها: 1. تقویت سد اپی تلیال روده 2. رقابت در جذب مواد مغذی 3. مهار جایگاه اتصال پاتوژن ها 4. مهار مستقیم پاتوژن ها از طریق کاهش pH، تولید ترکیبات ضدمیکروبی و جلوگیری از تشکیل بیوفیلم 5. تعدیل سیستم ایمنی 

پربیوتیک ها

پری بیوتیک ها مواد غذایی غیرقابل هضمی هستند که با افزایش رشد و متابولیسم باکتری های مفید روده بطور انتخابی باعث اثراتی مثبتی بر سلامت میزبان می شوند. پربیوتیک ها باید دارای ویژگی های : 1. مقاومت در برابر محیط اسیدی در حین عبور از دستگاه گوارش 2. مقاومت در برابر آنزیم‌های گوارشی اما حساسیت به آنزیم‌های هیدرولیزکننده پروبیوتیک، 3.  عدم جذب مستقیم، 4. حفظ اکولوژی میکروبی روده، و 6. توانایی تحریک پاسخ ایمنی میزبان باشند. علاوه بر این برای استفاده از پربیوتیک‌ها به‌عنوان جایگزینی برای آنتی‌بیوتیک‌ها، باید معیارهای خاصی رعایت شود که شامل مشخص بودن منبع شیمیایی و ساختار آن ها، خالص بودن محصول و دوز مناسب است.

سین بیوتیک ها

سین بیوتیک ترکیب مناسبی از پروبیوتیک در کنار پربیوتیک سازگار با آن است. بکار بردن همزمان این دو ترکیب سبب رشد و فعالیت بهتر پروبیوتیک شده چرا که منبع انرژی (پربیوتیک) برای آن در دسترس است. مطالعات نشان داده اند ترکیب این دو جز از طریق تقویت مکانیسم اثرات مختلف هر یک از آن ها سبب افزایش اثربخشی آن ها بر سلامت و عملکرد میزبان می شود. سین‌بیوتیک‌ها از مکانیسم اثرات پروبیوتیک و پربیوتیک به‌طور مستقل و ترکیبی استفاده می‌کنند از این رو مکانیسم پیچیده تری دارند که شامل حفظ تعادل میکروفلور روده از طریق مهار رقابتی، تولید ترکیبات خاصی مانند اسیدهای چرب زنجیره کوتاه (SCFA) و اسیدهای آلی، و تنظیم سیستم ایمنی به‌منظور بهبود رشد سلولی و حذف پاتوژن‌ها است.