جایگزین آنتی بیوتیک ها؛ مکانیسم اثر ترکیبات فیتوشیمیایی

با توجه به سرعت بالای ایجاد و انتشار مقاومت آنتی بیوتیکی و خطرات آن برای سلامت انسان، حیوانات و محیط زیست، توسعه داروهای جدید با اثرگذاری بیشتر و سمیت کمتر برای درمان بیماری های عفونی امری ضروری می باشد. ترکیبات گیاهی و فیتوشیمیایی می توانند گزینه مناسبی برای این منظور باشند. حدود 80% مردم جهان از گیاهان دارویی برای اهداف درمانی استفاده می کنند و به دلیل عوارض جانبی کمتر این ترکیبات، استفاده از آنها روز به روز در حال افزایش است. بسیاری از گیاهان منبع مهمی از ترکیبات ضد میکروبی هستند که اثر گسترده ای بر باکتری های گرم مثبت و گرم منفی دارند. تعداد زیادی از ترکیبات فیتوشیمیایی با ساختارهای مختلف مانند پلی فنول ها، ترپنوئیدها، کومارین ها، آلکالوئیدها و … می توانند ویژگی های ضدمیکروبی داشته باشند که در ادامه مکانیسم اثر هر یک از آنها توضیح داده خواهد شد.

مکانیسم اثر ترکیبات فیتوشیمیایی و گیاهی

 ترکیبات فیتوشیمیایی و گیاهی به تنهایی قادر به درمان بیماری های عفونی می باشند. این ترکیبات می توانند سبب مهار سنتز دیواره سلولی باکتری یا اختلال در نفوذ پذیری آن شوند و از این طریق باکتری را از بین ببرند. آنها با اختلال در غشای سلولی باکتری سبب بیرون ریختن اجزای سلولی، کاهش پتانسیل غشا و تخلیه ATP می شوند. به علاوه شلاته کردن یون های فلزی، مهار برداشت گلوکز و اختلال در عملکرد آنزیم ATPase متصل به غشا منجر به تغییر در وضعیت فیزیولوژیک باکتری و در نهایت مرگ آن می گردد.

بیوفیلم ها جمعیت های میکروبی روی سطوح هستند که یک ماتریکس اگزو پلی ساکاریدی را در بر می گیرند. تشکیل بیوفیلم در محیط های بیمارستانی و صنایع غذایی مشکلی جدی محسوب می شود. ترکیبات گیاهی می توانند تشکیل بیوفیلم توسط پاتوژن های مهمی مثل لیستریا مونوسایتوژنز (Listeria monocytogenes)، استافیلوکوکوس اورئوس (Staphylococcus aureus)، سودوموناس آئروژینوزا (Pseudomonas aeruginosa)، اشریشیا کلی (E.coli) و کلبسیلا نومونیه (Klebsiella pneumoniae) را محدود کنند. مواد موثره گیاهی با دوزی کمتر از دوز مهارکننده باعث تغییر در بیان ژن های ضروری برای تشکیل بیوفیلم می شوند.

هم چنین ترکیبات فیتوشیمیایی می توانند با تغییر در بیان ژن های کروم سنسینگ، سبب کاهش حدت باکتری ها به خصوص سودوموناس آئروژینوزا شوند. برخی از این ترکیبات هم با هدف قرار دادن همولیزین و هماگلوتیناسیون در سطح سلول باکتری اثر آنتی بیوتیکی خود را ایفا می کنند. ترکیبات فیتوشیمیایی و گیاهی با غلظتی کمتر از غلظت مهارکننده نیز می توانند تولید عوامل حدت زا در باکتری های گرم مثبت و گرم منفی را مهار کنند. به علاوه این ترکیبات پاسخ ایمنی را هم تنظیم می کنند. از آنجاییکه داروهای گیاهی از ترکیبات فیتوشیمیایی متنوع و پیچیده ای تشکیل شده اند، احتمال رخداد مقاومت آنتی بیوتیکی علیه آنها بسیار کمتر است.

آلکالوئیدها

آلکالوئیدها از جمله متابولیت های ثانویه گیاهان می باشند که در ساختار خود نیتروژن هتروسیکلیک دارند و به عنوان ضد درد و مخدر به کار می روند. آنها هم چنین اثرات ضدمیکروبی وسیع الطیفی دارند و علیه باکتری ها، ویروس ها و قارچ ها موثرند. آلکالوئیدها می توانند با DNA باکتری درآمیزند و تقسیم سلولی و تکثیر باکتری را مختل کنند. از آلکالوئیدها در ساختار برخی از آنتی بیوتیک ها هم استفاده می شود. برخی آلکالوئیدها از تکثیر استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی سیلین (MRSA) از طریق اختلال در غشای پلاسمایی با تداخل در توانایی پروتئین FtsZ برای جمع شدن در رشته‌ها، جلوگیری می‌کند و در نتیجه تقسیم سلولی را در باکتری مهار می‌کند. آلکالوئیدها سبب اختلال در دیواره سلولی باکتری، مهار تشکیل بیوفیلم و آنزیم ATP سنتاز در بسیاری از گونه های باکتریایی می شوند. آنها هم چنین مراحل کلیدی در سنتز پروتئین را مهار می کنند و در نتیجه از تشکیل ماکرومولکول های سلول باکتری جلوگیری می کنند. هم چنین آلکالوئیدها با تولید گونه های فعال اکسیژن منجر به تغییر در مورفولوژی هسته و به هم خوردن تعادل اکسیداسیون/احیا در غشای میتوکندری قارچ ها شده و آنها را از بین می برند. 

اثرات ضد میکروبی آلکالوئید ها:

• تداخل با DNA باکتری و مهار تقسیم سلولی

• اختلال در غشای پلاسمایی و دیواره سلولی باکتری

• مهار تشکیل بیوفیلم

• مهار آنزیم ATP سنتاز

• اختلال در سنتز پروتئین

• استرس اکسیداتیو

فنول ها

فنول ها متابولیت های ثانویه معطر گیاهان هستند که در ساختار خود گروه های هیدروکسیل دارند و به فلاونوئید ها، کوئینون ها (کینون ها)، تانن ها و کومارین ها تقسیم می شوند. گروه های هیدروکسیل با دادن الکترون یا اتم های هیدروژن رادیکال های آزاد و سایر گونه های فعال اکسیژن را خنثی می کنند. اثرات ضد میکروبی ترکیبات فنولی شامل مهار پمپ های افلاکس، سنتز دیواره سلولی و آنزیم های کلیدی باکتریایی است.

فلاونوئیدها ترکیبات فنولی موجود در بخش های خوراکی گیاه (سبزیجات، میوه و دانه) می باشند. فعالیت ضدمیکروبی فلاونوئیدها به دلیل توانایی آنها در افزایش نفوذپذیری و اختلال در غشای پلاسمایی از طریق واکنش با پروتئین های غشایی موجود بر دیواره سلولی باکتری، مهار آنزیم ها و توکسین ها و جلوگیری از تشکیل بیوفیلم است. گروه هیدروکسیل و اجزای چربی دوست موجود در فلاونوئیدها به تقویت اثر ضدباکتریایی آنها کمک می کند. به علاوه فلاونوئیدها اثرات ضدالتهابی و ضد سرطانی هم دارند.

کوئینون ها ترکیبات معطر با دو جزء کتونی هستند. اثر ضدمیکروبی آنها به دلیل اتصال به پروتئین های مسئول چسبندگی (adhesion proteins) و پلی پپتیدهای سطح سلول و آنزیم های متصل به غشای باکتری است. تانن ها در همه بخش های گیاه یافت می شوند و دارای اثرات ضدباکتریایی و ضد قارچی هستند. ویژگی ضدمیکروبی آنها به دلیل مهار پروتیئن های ناقل و پروتئین های مسئول چسبندگی (adhesion proteins) در سطح سلول باکتری می باشد. کومارین ها نیز از حلقه بنزن متصل به حلقه آلفا پیرون تشکیل شده و اثر ضد سل دارند. 

اثرات ضدمیکروبی فنول ها

• مهار پمپ های افلاکس

• اختلال در سنتز دیواره سلولی

• مهار آنزیم های کلیدی باکتریایی

• افزایش نفوذپذیری و اختلال در غشای پلاسمایی

• جلوگیری از تشکیل بیوفیلم

• اتصال به پروتئین های مسئول چسبندگی (adhesion proteins) و پلی پپتیدهای سطح سلول

• اتصال به آنزیم های متصل به غشای باکتری

ترکیبات ارگانوسولفور

ترکیبات ارگانوسولفوره یا حاوی گوگرد گروه دیگری از متابولیت های ثانویه گیاهان هستند. این ترکیبات در خانواده Alliaceae و Cruciferae وجود دارند. یکی از ترکیبات ارگانوسولفور موجود در خانواده Alliaceae آلیسین می باشد که از سیر گرفته می شود و دارای اثرات ضدمیکروبی می باشد. اثرات ضدباکتریایی آلیسین به اندازه آنتی بیوتیک های رایج یا حتی قوی تر می باشد. به علاوه آلیسین علیه طیف وسیعی از میکروارگانیسم ها، از جمله باکتری، قارچ، مخمر و انگل موثر می باشد. اثرات ضدباکتریایی آلیسین به دلیل تداخل آن با پروتئین ها و آنزیم های حاوی تیول در باکتری است که منجر به مهار مسیرهای متابولیک اصلی آنها می شود. آلیسین رشد میکروارگانیسم ها را از طریق واکنش طبیعی که بین گروه -S(O)-S- و گروه -SH در پروتئین های باکتریایی و قارچی رخ می دهد، مهار می کند. در حقیقت پیوند دی سولفیدی که بین گروه های سولفیدریل پروتئین های باکتری و آلیسین تشکیل می شود، نقش مهمی در اثر ضدمیکروبی آن دارد. به دلیل طیف اثر گسترده آلیسین، می توان از ان برای درمان عفونت های مقاوم به دارو استفاده کرد.

سایر ترکیبات ارگانوسولفوره نیز با تداخل در سنتز دیواره سلولی باکتری، غیرفعال کردن فاکتورهای حدت، واکنش با پروتئین های باکتری و اختلال در مسیرهای بیوشیمیایی اصلی، افزایش نفوذپذیری غشای باکتری به دلیل ساختار شیمیایی لیپوفیل و الکتروفیل و … اثرات ضدباکتریایی خود را ایفا می کنند. 

اثرات ضدمیکروبی ترکیبات ارگانوسولفور

• تداخل با پروتئین ها و آنزیم های حاوی تیول در باکتری

• تداخل در سنتز دیواره سلولی باکتری

• غیرفعال کردن فاکتورهای حدت

• واکنش با پروتئین های باکتری و اختلال در مسیرهای بیوشیمیایی اصلی

• افزایش نفوذپذیری غشای باکتری به دلیل ساختار شیمیایی لیپوفیل و الکتروفیل

ترپن ها

ترپن ها بزرگترین گروه ترکیبات طبیعی را تشکیل می دهند و شناسایی آنها بر اساس واحدهای ایزوپرنی که دارند انجام می شود. ترپنوئیدها که از مشتقات ترپن ها هستند، اثرات ضدباکتریایی دارند که مکانیسم آن به طور دقیق شناخته شده نیست اما احتمال می رود به دلیل اختلال در غشای باکتریایی باشد.

لکتین ها

لکتین ها از پلی پپتیدها بزرگتر و حاوی مانوز می باشند. فعالیت ضدمیکروبی آنها از طریق رقابت با پاتوژن ها بر سر اتصال به گیرنده های پلی ساکاریدی میزبان است. 

بنابراین ترکیبات فیتوشیمیایی و گیاهی با مکانیسم های متعددی می توانند طیف وسیعی از میکروارگانیسم ها را مهار و حتی عفونت های مقاوم به درمان را برطرف کنند. هم چنین به دلیل داشتن ترکیبات موثره متعدد و پیچیده امکان ایجاد مقاومت آنتی بیوتیکی در برابر آنها به شدت کم می باشد. در نتیجه این ترکیبات می توانند جایگزین های بسیار مناسبی برای آنتی بیوتیک ها باشند. با این حال محدودیت هایی نیز دارند که در قسمت بعدی شرح داده خواهند شد؛ یکی از این محدودیت ها این است که فرمولاسیون، دوز و کیفیت داروهای گیاهی نقش مهمی در اثرگذاری نهایی دارد و اگر این موارد به درستی رعایت نشوند، کارآیی محصول نهایی نیز کاهش می یابد.