مقاومت ضد میکروبی؛ تاریخچه پیدایش آنتی بیوتیک ها

آنتی بیوتیک ها از جمله مهم ترین دسته داروها و تاثیرگذارترین کشف پزشکی در قرن 20 هستند. این داروها از طریق مقابله با عفونت های باکتریایی منجر به نجات جان میلیون ها نفر شدند. با این حال با شروع قرن 21، تعداد عفونت های ناشی از باکتری های مقاوم به چند آنتی بیوتیک (MDR) و غیر قابل درمان در سراسر دنیا در حال افزایش است. با این که آنتی بیوتیک ها توانایی بالایی در مدیریت عفونت های باکتریایی دارند و توسعه زمینه های مختلف درمانی مثل بهبود نتایج و اثرگذاری عمل های جراحی و درمان های سرکوب کننده ایمنی از طریق استفاده پروفیلاکتیک را ممکن کرده اند؛ اما امروزه مقاومت ضدمیکروبی (AMR) خدمات درمانی را در سراسر دنیا با چالش رو به رو کرده است. تا زمانی که از آنتی بیوتیک ها استفاده می شود، یک فشار انتخابی بر باکتری ها وارد شده و منجر به جهش ژنتیکی آنها و بروز مقاومت آنتی بیوتیکی می گردد. علاوه بر هزینه های بالای تحقیق و توسعه آنتی بیوتیک ها، تکامل سریع مقاومت ضد میکروبی منجر به کاهش بازگشت سرمایه در صنعت تحقیق و توسعه دارویی شده است. بسیاری از شرکت های دارویی تحقیق و توسعه آنتی بیوتیک های جدید را رها کرده اند. به همین دلیل هم در طی سال های اخیر هیچ کلاس آنتی بیوتیکی جدیدی وارد بازار نشده است.

آنتی بیوتیک ها؛ گذشته، حال و آینده

دوران پیش از آنتی بیوتیک ها

قبل از کشف آنتی بیوتیک ها، دانش و اطلاعات در مورد میکروب ها و بیماری های عفونی کافی نبود و روش های پیشگیری و درمان این بیماری های مسری بی فایده بودند؛ به همین دلیل گاهی اوقات منجر به اپیدمی و مرگ میلیون ها انسان می شدند. برای مثال بیماری طاعون که توسط باکتری یرسینیا پستیس (Yersinia pestis) ایجاد می شود، از جمله عفونت های باکتریایی مهم در دوران پیش از آنتی بیوتیک هاست که منجر به مرگ صدها میلیون نفر در دنیا شد. با این که این بیماری به راحتی توسط آنتی بیوتیک ها قابل درمان است.

در سال 1676 میلادی، آنتونی ون لیونهوک با کشف موجودات زنده میکروسکوپی (animalcules)، بذر توسعه آنتی بیوتیک ها را کاشت. در سال 1871 نیز جوزف لیستر متوجه شد که پنی سیلیوم گلوکوم (Penicillium glaucum) رشد باکتری ها را مهار می کند. در نیمه دوم قرن 19 مطالعات لویی پاستور و رابرت کوخ بر روی باکتری ها، میکروبیولوژی و توسعه آنتی بیوتیک ها را به سمت دوران مدرن هدایت کرد.

شروع دوران آنتی بیوتیک ها

اولین آنتی بیوتیک با نام مایکوفنولیک اسید در سال 1893 و در ایتالیا شناسایی شد. این آنتی بیوتیک که از قارچ پنی سیلیوم گلوکوم جدا شده بود، رشد باسیلوس آنتراسیس را مهار می کرد. در سال 1909 میلادی هم سالوارسان ساخته شد که اولین آنتی بیوتیک سنتتیک مشتق شده از آرسنیک و علیه بیماری سفلیس (Treponema pallidum) موثر بود. نئوسالوارسان که در مقایسه با سالوارسان موثر تر و ایمن تر بود نیز در سال 1913 میلادی وارد بازر شد. با این حال هر دوی آنها به دلیل داشتن آرسنیک ترکیباتی غیر ایمن و خطرناک بودند.

در سال 1928 میلادی، الکساندر فلمینگ متوجه شد که قارچ پنی سیلیوم نوتاتوم رشد باکتری استافیلوکوکوس اورئوس را مهار می کند. او فهمید که احتمالا قارچ ترکیبی آزاد کرده که باعث این حالت شده است. در سال 1929، فلمینگ توانست مولکول موثره را جداسازی کند و آن را پنی سیلین نامید که به عنوان اولین آنتی بیوتیک حقیقی شناخته می شود. هوارد والتر فلوری و ارنست بوریس چین نیز ساختار پنی سیلین G (اولین پنی سیلین مورد استفاده در عفونت باکتریایی) را در سال 1939 مشخص کردند و توانستند آنتی بیوتیک را به طور موثر خالص نموده و تولید را افزایش دهند. استفاده از پنی سیلین برای درمان در سال 1945 پیشرفت بزرگ بعدی در کشف آنتی بیوتیک ها بود.

پنی سیلین، سفالوسپورین ها، مونوباکتام ها و کارباپنم ها همگی متعلق به کلاس آنتی بیوتیکی بتا لاکتام ها بوده و شامل یک حلقه بتالاکتام و مکانیسم باکتریسیدی مشترک می باشند. این آنتی بیوتیک ها بیوسنتز دیواره سلولی باکتری های گرم مثبت را مهار می کنند. برخی باکتری های گرم منفی مثل اشریشیا کلی و کلبسیلا آنزیم بتالاکتاماز تولید کرده و حلقه بتالاکتام این آنتی بیوتیک ها را از بین می برند. در نتیجه این باکتری ها به طور ذاتی نسبت به آنتی بیوتیک های بتالاکتام مقاومند. در سال 1935 نیز سولفونامیدها شناسایی شدند.

در سال 1961 میلادی، استافیلوکوکوس ها به متی سیلین مقاوم شدند و متی سیلین دیگر کاربرد بالینی ندارد. استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی سیلین (MRSA) به عنوان اولین باکتری مقاوم به آنتی بیوتیک (superbug) در تاریخ  شناخته می شود.

عصر طلایی آنتی بیوتیک ها

در سال 1939 میلادی رنه دوبوس، میکروبیولوژیست فرانسوی، با جداسازی تایروتریسین (tyrothricin) از باکتری خاکی باسیلوس برویس (Bacillus brevis) فصل جدیدی از کشف آنتی بیوتیک ها را شروع کرد. این ترکیب به طور موثری باکتری های گرم مثبت را مهار می کند ولی سمیت زیادی برای انسان ها دارد و تنها مصارف موضعی دارد. در دهه 1940 میلادی وکسمن (Waksman) یک مطالعه سیستماتیک بر اثرات ضد میکروبی باکتری های خاکی، به خصوص گونه های استرپتومایسس، انجام داد. او آنتی بیوتیک ها و ضد قارچ های متعددی مثل اکتینومایسین، نئومایسین، استرپتومایسین، کلاواسین و فومیگاسین را کشف کرد. اقدامات این دانشمند نیروی محرکه کشف آنتی‌بیوتیک ها از منابع طبیعی  بود و منجر به شروع دوران طلایی آنتی بیوتیک ها (بین دهه های 40 تا 70 میلادی) شد. در این دوران بیش از 20 کلاس آنتی بیوتیکی کشف شد.

پس از عرضه استرپتومایسین به بازار توسط کمپانی مرک در سال 1946، صنعت داروسازی شروع به غربالگری سویه های اکتینومیست (دسته ای از باکتری های تولید کننده آنتی بیوتیک که از نظر فیلوژنتیکی محدود می باشند) با تمرکز بر جنس استرپتومایسس کرد. با این حال، استخراج بیش از حد اکتینومیست ها منجر به کشفیات تکراری شد.

تتراسایکلین ها در سال 1948، ماکرولیدها در سال 1952، نیتروفوران در سال 1953، کینولون ها در سال 1960 و اکسازولیدینون ها در سال 1987 میلادی کشف شدند اما در طی 50 سال گذشته هیچ کلاس آنتی بیوتیکی جدیدی شناسایی نشده است.

شرایط کنونی

در حال حاضر توسعه آنتی بیوتیک ها خیلی کم است و فقط 5 شرکت از مجموع 20 شرکت دارویی که در دهه 80 میلادی در کشف آنتی بیوتیک ها نقش داشتند، هنوز هم فعال هستند و اکثر شرکت های دارویی بزرگ هیچ اقدامی در جهت توسعه آنتی بیوتیک های جدید انجام نمی دهند. مقاومت علیه آنتی بیوتیک ها مهم ترین علت این موضوع می باشد.

باکتری های مقاوم به آنتی بیوتیک از همان روزهای اول پیدایش و مصرف آنتی بیوتیک ها وجود داشتند اما کشف مداوم آنتی بیوتیک های جدید، جایگزین کردن داروهای بی اثر با داروهای جدید و کارآمد را ممکن می ساخت.

آخرین باری که یک کلاس آنتی بیوتیکی جدید وارد بازار شد سال 1987 میلادی بود و آخرین گروه آنتی بیوتیک های وسیع الطیف هم در دهه 80 میلادی کشف شدند. از آن زمان، نوآوری جدیدی در این زمینه وجود نداشته، و در حال حاضر تنها چند گروه آنتی بیوتیک جدید که قادر به مبارزه با وضعیت فعلی AMR هستند، در حال توسعه می باشند. 

چرا در سال های اخیر توسعه آنتی بیوتیک های جدید سرعت کمتری داشته است؟

در عصر طلایی آنتی بیوتیک ها 20 کلاس آنتی بیوتیکی در کمتر از 30 سال کشف شد اما در طی 50 سال گذشته تنها 6 گروه آنتی بیوتیکی جدید وارد بازار شده اند. فقدان نوآوری، به خصوص در مورد آنتی بیوتیک های موثر علیه باکتری های گرم منفی مهم، نگران کننده است زیرا هیچ کلاس جدیدی برای هدف قرار دادن این باکتری ها از زمان معرفی مونو باکتام آزترئونام در سال 1986 وارد بازار نشده است. گرچه دو گروه مهارکننده بتالاکتاماز جدید در طی دهه گذشته تایید شده اند و در ترکیب با بتالاکتام ها به کار می روند تا سبب تقویت اثر آنها برای مقابله با پاتوژن های مهم شوند. 3 گروه آنتی بیوتیکی که در طی 2 دهه گذشته تایید شدند، عمدتا بر باکتری های گرم مثبت موثرند. به علاوه اکسازولیدینون ها و لیپوپپتید داپتومایسین به ترتیب در دهه 70 و 80 میلادی کشف شدند ولی در دهه 2000 میلادی تایید شدند که نشان دهنده فاصله زیاد بین کشف و تایید دارو می باشد. پلوروموتیلین ها هم قبل از عرضه آنتی بیوتیک لفامولین (lefamulin) برای استفاده سیستمیک در انسان در سال 2019، در سال 1951 کشف شده بودند و حتی برای استفاده موضعی در انسان و استفاده عمومی در حیوانات هم تایید شده بودند.

برخی از موانعی که بر سر راه کشف آنتی بیوتیک های جدید وجود دارند، عبارتند از:

• کشف و بهینه سازی آنتی بیوتیک های جدید برای درمان سیستمیک در انسان از نظر فنی چالش برانگیز است. برای مثال این موضوع نیازمند بررسی مکانیسم، طیف اثر و میزان مقاومت نسبت به آن در شرایط آزمایشگاه و میزان جذب، انتشار، متابولیسم، دفع و سمیت آن در بدن و … می باشد.
• توسعه آنتی بیوتیک های جدید برای درمان عفونت های بیمارستانی اصلی که بر مقاومت آنتی بیوتیکی غلبه کنند، امری سخت و دشوار می باشد. زیرا دوز آنها به دلیل سمیت کبدی و کلیوی ممکن است محدود شود و انجام آزمایش های بالینی آن سخت، زمان بر و پر هزینه است.
• فروش و بازاریابی آنتی بیوتیک های جدید که بر مقاومت آنتی بیوتیکی هم غلبه می کنند، سخت و دشوار است. ممکن است این آنتی بیوتیک ها تنها برای درمان عفونت هایی که به سایر آنتی بیوتیک ها مقاوم بوده اند، استفاده شوند اما منجر به فروش زیاد و سودآوری نمی شوند.
• مشکلات مالی و قانونی ناشی از مقاومت آنتی بیوتیکی و نداشتن اطلاعات کافی در مورد تولید آنتی بیوتیک هایی که علیه باکتری های مقاوم موثر باشند، باعث می شود تا سرمایه اولیه بیشتری مورد نیاز باشد. به همین دلیل هم بسیاری از شرکت های دارویی توسعه آنتی بیوتیک را رها کرده اند.

مسیر طولانی برای تایید، هزینه بالا و نرخ موفقیت پایین از دیگر موانع توسعه آنتی بیوتیک های جدید می باشند. در حال حاضر حدود 10 تا 15 سال طول می کشد تا یک آنتی بیوتیک از مراحل پیش بالینی به مراحل بالینی برسد. برای آنتی‌بیوتیک‌های جدید در کلاس‌های موجود، به‌طور میانگین، از هر 15 داروی در حال توسعه پیش‌بالینی، تنها یکی به بیماران می‌رسد. برای کلاس های جدید آنتی بیوتیک ها، از هر 30 دارو فقط یکی به بیماران می رسد.

نتیجه گیری

در طی سال های اخیر توسعه آنتی بیوتیک ها به شدت کاهش داشته و به دلیل چالش های موجود، شرکت های داروسازی تمایلی برای توسعه و تولید آنتی بیوتیک های جدید نداشته اند. به همین دلیل در طی 50 سال گذشته، در مقایسه با عصر طلایی آنتی بیوتیک ها، داروهای جدید بسیار کمی وارد بازار شده اند. با این که مقاومت آنتی بیوتیکی و باکتری های مقاوم از ابتدای پیدایش آنتی بیوتیک ها وجود داشته اند، اما در گذشته به دلیل عرضه مداوم آنتی بیوتیک های جدید، مقاومت آنتی بیوتیکی مشکلی حاد و خطرناک محسوب نمی شده است؛ زیرا با مقاوم شدن باکتری ها به یک آنتی بیوتیک، داروی جدید دیگری جایگزین آن می شده است اما امروزه به دلیل استفاده بیش از حد و نادرست از آنتی بیوتیک ها، مقاومت آنتی بیوتیکی از ارائه آنتی بیوتیک های جدید پیشی گرفته است. به همین دلیل درمان عفونت های مقاوم به آنتی بیوتیک های موجود با مشکل رو به رو شده و به دلیل نبودن جایگزین مناسب، سبب مرگ میلیون ها نفر و افزایش هزینه های درمان می شود. با توجه به اینکه تولید آنتی بیوتیک های جدید امری دشوار، پرهزینه و زمان بر است؛ یافتن جایگزین های مناسب و ایمن برای این داروها ضروری می باشد.