تولید کننده داروهای گیاهی، پروبیوتیک ها ، افزودنی های تخصصی خوراک و کنسانتره

مقاومت های آنتی بیوتیکی

اشتراک گذاری در facebook
اشتراک گذاری در twitter
اشتراک گذاری در linkedin

پیش گفتار

آنتی­ بیوتیک­ ها از زمان کشف­شان، نقشی محوری و اساسی در گسترش و رونق صنعت دام و طیور ایفا کرده ­اند. باور بر این است که استفاده از آنتی­ بیوتیک­ ها در جیره اثرات مثبتی بر عملکرد رشد داشته و شاخص ­های تولید را بهبود  می­ بخشد، با این حال مصرف مستمر و بی رویه از آنتی­ بیوتیک ها منجر به پدید آمدن مشکلاتی مانند بروز مقاومت­ های آنتی ­بیوتیکی، وجود باقی­مانده ­های دارویی و بهم خوردن تعادل میکروبیوتای روده شده است. بسیاری از آنتی بیوتیک هایی که در دام و طیور استفاده می شود مشابه و یا یکسان با آنتی بیوتیک های مورد استفاده در حوزه انسانی است. مقالات متعددی به وجود رابطه میان مصرف آنتی­ بیوتیک در صنایع دام و طیور و افزایش عفونت های ناشی از باکتری های مقاوم به آنتی­ بیوتیک پاتوژن انسانی مانند سالمونلا و اشریشیاکلی و انتشار این سویه های مقاوم از طریق فرآورده­ ها و کود حیوانی و در نهایت انتقال آن­ها به انسان  می­ گردد. این سویه های مقاوم و بیماری زا در انسان ها سبب ناکارآمدی خطوط اولیه درمان و طولانی شدن دوره بیماری و افزایش هزینه های درمانی  می گردد. افزایش آگاهی مصرف کنندگان از مشکلات سلامت و ایمنی غذایی باعث رشد تقاضا برای محصولات بدون آنتی­ بیوتیک و حتی ممنوعیت مصرف آنتی­ بیوتیک­ های محرک رشد در بسیاری از کشورها نظیر کشورهای اتحادیه اروپا گشته است.

تاریخچه مقاومت آنتی بیوتیکی

مقاومت ضد میکروبی رویدادی طبیعی است ولی مصرف روزافزون آنتی­ بیوتیک­ ها در سیستم بهداشت و درمان، کشاورزی و صنایع دام و طیور منجر به  برتری و بقای گونه ها یا ژن های مقاوم نسبت به گونه های حساس شده و درنتیجه شاهد افزایش نسبی گونه های مقاوم باکتری در جمعیت میکروبی هستیم.  اولین مورد ایجاد مقاومت آنتی بیوتیکی در حیوانات پرورشی در سال 1951 به دنبال مصرف استرپتومایسین در خوراک بوقلمون گزارش شد. از آن زمان به بعد مقاومت به آنتی بیوتیک هایی نظیر تتراسایکلین ها، سولفانامیدها،  بتالاکتام ها و پنی­سیلین در حیوانات مکررا گزارش شد. به دلیل افزایش مقاومت های آنتی بیوتیکی در حیوانات و انسان ها، سیاست های جهانی در جهت کاهش و یا ممنوعیت مصرف برخی از آنتی بیوتیک ها در پیش گرفته شد. سوئد به عنوان اولین کشور اروپایی در سال 1986 استفاده از آنتی بیوتیک های محرک رشد را ممنوع اعلام کرد. در سال 1995، دانمارک استفاده از آووپارسین را به عنوان محرک رشد در خوراک ممنوع کرد. یکسال بعد کشور آلمان مصرف این آنتی بیوتیک را به عنوان افزودنی خوراک طیور ممنوع اعلام کرد. متعاقب آن در سال 1997 مصرف آووپارسین به عنوان محرک رشد در اتحادیه اروپا به­طورکامل ممنوع شد. در سال 1999، ممنوعیت استفاده از آنتی بیوتیک های دیگر شامل آسپیرامایسین، تایلوزین، ویرجینیامایسین، باسیتراسین در خوراک طیور ممنوع اعلام شد. در سال 2000، دانمارک به طور کل استفاده از آنتی بیوتیک ها به عنوان محرک رشد را ممنوع کرد و در نهایت در سال 2006 استفاده از آنتی بیوتیک ها به عنوان محرک رشد در اتحادیه اروپا ممنوع اعلام شد. این ممنوعیت منجر به کاهش سطح انتروکوکسی های مقاوم به ونکومایسین در طیور گردید. همچنین مشاهده شده است که درکشورهایی که مصرف آنتی بیوتیک خاصی (مثلا فلوروکوئینولون ها) در پرورش دام و طیور ممنوع شده، سطح مقاومت به این داروها در جمعیت حیوانات کاهش یافته است. اگرچه در سال های اخیر استفاده از آنتی بیوتیک ها در کشورهای مرفه و توسعه یافته کاهش چشم گیری داشته است، داده ها مبتنی بر آن است که طی دهه های آینده مصرف آنتی بیوتیک در دام و طیور در کشورهای کم درآمد و در حال توسعه به دلیل تقاضای فزاینده برای پروتئین حیوانی بیشتر خواهد شد. در حال حاضر میانگین جهانی مصرف سالیانه آنتی بیوتیک ها به ازای هر کیلوگرم تولید در گاو 45 و در مرغ 148mg/kg  است. تخمین می زنند که مصرف جهانی آنتی بیوتیک ها تا سال 2030، 67 درصد افزایش یافته و به بیش از 105 هزارتن خواهد رسید. چین، در سال 2018 حدود 30هزار تن آنتی بیوتیک در صنایع دامی مصرف کرده که از این مقدار بیش از 53% آن آنتی بیوتیک های محرک رشد بوده اند. ثابت شده است که مقاومت آنتی­بیوتیکی باکتری هایی که در دهه های اخیر انسان ها و حیوانات را تحت تاثیر قرار داده اند، عمدتا ناشی از مصرف بی رویه آنتی بیوتیک ها به مقاصد درمانی و غیر درمانی در صنایع دام و طیور بوده است.

آنتی­ بیوتیک­ های محرک رشد

یکی از دلایل عمده و مستدل بروز مقاومت، مصرف مکرر و طولانی مدت آنتی بیوتیک های محرک رشد با دز تحت درمانی در گروه های بزرگ حیوانات است که متاسفانه همچنان در برخی کشورها امری رایج است.  باور بر این است که استفاده بلند مدت از آنتی بیوتیک های محرک رشد به صورت افزودنی غذا یا آب در سیستم های پرورش صنعتی میکروبیوتای روده را بهبود داده و ضریب تبدیل و رشد را بهبود می دهد. افزودن آنتی بیوتیک در خوراک در راستای بهبود سطح سلامت گله و تولید بیشتر عملی رایج است، با این حال مصرف بیش از حد و طولانی مدت آن ها در خوراک دام و طیور منجر به افزایش شیوع و سرعت بروز مقاومت می شود و در نتیجه این حیوانات مانند یک مخزن برای گونه های مقاوم به آنتی بیوتیک عمل کرده و موجب انتقال این گونه ها به جمعیت انسانی می شوند.  آنتی بیوتیک های محرک رشد در بسیاری از کشورها بدون نیاز به تجویز و نظارت دامپزشک مصرف می شوند. البته کارایی و میزان اثرگذاری آنتی بیوتیک های محرک رشد مورد تردید بوده و مکانیسم اثر آن همچنان تا حد زیادی ناشناخته است.  مهم است بیان شود که اثرگذاری آنتی بیوتیک های محرک رشد بر تولید، در شرایطی که تغذیه، بهداشت و سلامت گله نیز ارتقا یابد، حدود یک درصد یا حتی کمتر است. اگرچه دستیابی به این سطح خصوصا در کشور های توسعه نیافته و کم درآمد با توجه به کمبود امکانات امری دشوار است.

خطرات انسانی

سازمان بهداشت جهانی(WHO) فلوروکوئینولون­ ها، سفالوسپورین­ های نسل سوم و چهارم، ماکرولیدها، گلایکوپپتیدها و پلی­میکسین­ ها را آنتی­ بیوتیک­ های با بالاترین اولویت و اهمیت حیاتی در پزشکی اعلام کرد. پنی­سیلین، ماکرولیدها و فلوروکوئینولون­ ها رایج ­ترین آنتی­ بیوتیک­ های مورد استفاده در انسان هستند، از آن سو در حیوانات بیشتر تتراسایکلین­ ها، پنی­سیلین و سولفانامیدها مورد استفاده قرار می­ گیرند. مصرف طولانی مدت آنتی بیوتیک ها در صنایع دام و طیور، منجر به ایجاد شرایط ایده آل جهت ایجاد و گسترش سویه های مقاوم می گردد. انتقال این سویه ها به انسان به صورت مستقیم یا غیر مستقیم از طریق غذا، آب و فضولاتی که به عنوان کود استفاده می شوند، اتفاق می افتد. در واقع، شواهد غیر قابل انکاری مبنی بر  وجود مقادیر بالای باکتری های مقاوم در غذاهایی با منابع مختلف حیوانی وجود دارد. رابطه همولوگ میان باکتری های مقاوم انسان و حیوان در پاتوژن های شایع مواد غذایی نظیر ای کلای و سالمونلا، انواع مختلف انتروکوکسی و استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متیسیلین (MRSA) شناسایی شده است. همچنین به تازگی مقاومت به کلیستین، آنتی بیوتیکی که به عنوان آخرین راه در درمان عفونت های مقاومت چند دارویی در انسان ها  به کار می رود، در چین و به دنبال آن در بقیه کشورها، در حیوانات، فرآورده های گوشتی و همچنین انسان ها مشاهده شده است. سالانه بیش از دو میلیون مورد عفونت و مرگ 23 هزار نفر در آمریکا و 25 هزار نفر در اروپا در نتیجه پاتوژن های مقاوم به آنتی بیوتیک گزارش شده است. همچنین در حدود 30% موارد خط اول درمانی در درمان این عفونت ها ناکام بوده است. پیش بینی شده است که تا سال 2050 مرگ و میر ناشی از مقاومت های آنتی بیوتیکی از سرطان پیشی گرفته و سالانه منجر به 66 تریلیون پوند هزینه و مرگ بیش از 10 میلیون نفر خواهد شد.

تکامل ژن های مقاومت

در اکوسیستم های طبیعی، بیان ژن مقاومت می تواند به عنوان یک مکانیسم دفاعی  علیه رقبای تولید کننده توکسین و ضدمیکروب در همان محیط و یا به عنوان مکانیسم بقا در باکتری های تولید کننده ی آنتی بیوتیک عمل کند. از آن جایی که نقش ضد میکروب ها در فیزیولوژی و اکولوژی میکروبی تا حد زیادی ناشناخته است و تنها فرضیاتی از نقش آن ها در تنظیم رشد سلولی و یا عملکردشان به عنوان سیگنال محیطی وجود دارد، درنتیجه نقش و منشا تکاملی ژن های مقاومت نیز شناخته شده نیست. گفته شده است باکتری هایی که توانایی متابولیز ضدمیکروب ها و استفاده از آن ها به عنوان منبع 

مغذی را دارند، مقاومت چند دارویی بروز می دهند. مقاومت چند دارویی (Multidrug resistance) پدیده ای است که طی آن یک پاتوژن به بیش از یک ترکیب مقاوم می گردد. این پدیده علاوه بر صنایع دامی، بهداشت و سلامت انسان ها را به مخاطره انداخته و درمان های بالینی مرسوم و رایج را بی اثر می کند. این باکتری ها می توانند ژن مقاومت را به گونه های دیگر که حتی از نظر تکاملی و ژنتیکی  با آن ها قرابت چندانی ندارند منتقل کنند. سرعت بروز مقاومت ضدمیکروبی در یک اکوسیستم نظیر روده انسان یا حیوان، ارتباط مستقیم با مقدار، زمان و دفعات مصرف آن آنتی بیوتیک دارد.

انواع مقاومت و مکانیسم­های انتقال آن

باکتری می تواند به صورت طبیعی در برابر گروه آنتی بیوتیکی یا ماده خاصی مقاوم باشد. به این نوع مقاومت مقاومت ذاتی می­گویند. مثال بارز آن مقاومت اکثر باکتری های گرم منفی به پنی سیلین G در نتیجه ­ی وجود یک دیواره خارجی است که در باکتری­ های گرم مثبت غایب است. در مقابل برخی باکتری ­ها ژن مقاومت آنتی­ بیوتیکی را توسط مکانیسم­ های مختلفی نظیر جهش ژنتیکی کسب می­ کنند. به این نوع مقاومت، مقاومت اکتسابی می­ گویند. انتقال ژن مقاومت به دو صورت عمودی (Vertical Gene Transfer) و افقی(Horizontal Gene Transfer) رخ می­ دهد. در انتقال عمودی، بین ژنوم به صورت طبیعی از طریق تقسیم دوتایی از یک نسل به نسل بعد منتقل می­ شود. جهش های کروموزومی به ندرت رخ می­ دهند ولی می توانند در نتیجه­ ی انتقال عمودی منجر به تشکیل کلنی باکتری های مقاوم شوند. جهش­ های تکی شایع­ ترین نوع موتاسیونی است که پس از ورود آنتی­ بیوتیک به محیط رخ می دهد مانند مقاومت گونه های کمپیلوباکتر به کوئینولون ها و ماکرولید ها. جهش در ژن های تنظیمی معمولا مکانیسم های بروز ژن را تحت تاثیر قرار می دهند و غیر قابل پیش بینی اند و این پتانسیل را دارند که  مقاومت چنددارویی در برابر آنتی بیوتیک­ های غیر مرتبط ایجاد کنند. انتقال افقی ژن وقتی است که ژن­ های یک سلول مستقل از رویداد تولید مثلی به سلول دیگری منتقل می­ شوند. انتقال افقی ژن اصلی­ ترین روش بروز و گسترش مقاومت در جمعیت باکتری است. انتقال افقی ژن بین دو باکتری مختلف رخ می­ دهد و نقش شایان توجهی در گسترش سریع مقاومت دارد. انتقال افقی ژن بیشتر بین گونه ­های مختلف باکتری که در یک محیط زندگی می­ کنند ( مانند فلور روده) و حتی بین باکتری­ های گرم مثبت، باکتری­ های گرم منفی و اکتینوباکترها، باکتری ­های هوازی و غیر­هوازی، باکتری­ های پاتوژن و غیر­پاتوژن انسانی، حیوانی و گیاهی روی می­ دهد. انتقال افقی ژن از طریق سه مکانیسم اتفاق می ­افتد: ترانسفورماسیون یا دریافت DNA آزاد توسط سلول باکتریی که این توانایی را دارد؛ ترانسداکشن یا انتقال DNA باکتری از یک باکتری به باکتری دیگر  توسط باکتریوفاژ و کانژوگاسیون یا هم یوغی که انتقال DNA از باکتری دهنده به باکتری گیرنده در نتیجه کانژوگه شدن و تماس مستقیم است. انتقال افقی ژن می­ تواند شامل انتقال یک ژن مقاومت یا ترکیبی از ژن­ ها در یک ساختار متحرک باشد: کاست­ های ژنتیکی در کنار هم اینتگرون (integron) را تشکیل می­ دهند، اینتگرون­ ها ساختار تشکیل­ دهنده ی ترانسپوزون­ ها (transposons) هستند که به نوبه خود تشکیل پلاسمید ها را می­ دهند. ترانسپوزون­ ها انتقال ماده ژنتیکی بین یک یا چند مولکول DNA، یا حتی بین ارگانیسم­ های مختلف را تسهیل می­ کنند. پلاسمید­ها ساختارهای DNA هستند که قابلیت انتقال افقی و/یا عمودی در سطح کلونی را دارند. البته تمام واحد های ژنی قابلیت انتقال یا بیان موثر مقاومت بین دو باکتری را ندارند. برای مثال برخی باکتری­ های گرم مثبت توانایی بیان ژن­ های منتقل شده از باکتری­ های گرم منفی را ندارند. ژن­ های مقاومت معمولا به همراه ژن­ های بروز حدت منتقل می­ شوند که این خود باعث ایجاد پاتوژن­ های مقاوم خطرناک و بیماری­ زایی و حدت بالا می­ شود. ژن مقاومتی که در اثر انتقال افقی و یا موتاسیون به دست آمده است، باعث برتری و مزیت تکاملی باکتری نسبت به دیگر رقبا در همان محیط می شود البته مشروط بر اینکه ژن مقاومت اثر منفی بر فیزیولوژی باکتری نگذارد. در این شرایط امکان دارد باکتری برای کم کردن خسارت فیزیولوژیک ناشی از ایجاد مقاومت ” موتاسیون های جبرانی” انجام دهد. در صورتی که در یک محیط فشار گزینشی ناشی از آنتی بیوتیک ها برداشته شود، امکان از دست دادن توانایی مقاومت وجود دارد.

مکانیسم ­های ایجاد مقاومت در باکتری

مکانیسم­ هایی وجود دارند که منجر به مقاومت باکتری در برابر یک یا چند آنتی­ بیوتیک می شوند. این مکانیسم ­ها به طور عمده در پنج گروه جای می­ گیرند:

  1. کاهش انباشت آنتی بیوتیک در سلول در نتیجه کاهش نفوذپذیری و یا خارج کردن فعال آنتی بیوتیک توسط دیواره باکتری
  2. تغییر یا تجزیه آنزیمی آنتی بیوتیک
  3. ایجاد مسیرهای متابولیک جایگزین برای مسیرهایی که توسط آنتی بیوتیک محدود شده اند
  4. بهبود یا محافظت از ژن های هدف ضد میکروبی
  5. تولید بیش از اندازه آنزیم های هدف ضد میکروبی

نتیجه گیری

در راستای کاهش بروز و گسترش مقاومت آنتی­ بیوتیکی، مهمترین اقدام این است که مصرف آنتی­ بیوتیک­ ها محدود به مصارف درمانی شده و دستورالعمل های اجرایی در رابطه با آن اعمال گردد. در کلیه سیستم­ ها خصوصا سیستم­ های تولیدی صنعتی و فشرده، استفاده از آنتی­ بیوتیک­ های محرک رشد باید محدود و در نهایت ممنوع شود و اقدامات مدیریتی نظیر واکسیناسیون، جلوگیری از ازدحام حیوانات، تهویه مناسب و کنترل دما، رعایت اصول بایوسکیوریتی، تغذیه و نگهداری مناسب و پایش منظم گله به منظور کاهش ریسک ورود و گسترش عفونت اعمال شود. کاهش و قطع مصرف   آنتی­ بیوتیک­ های محرک رشد و پروفیلاکتیک لزوما به معنی کاهش بازدهی یا افزایش حساسیت گله نیست. فیتوبیوتیک­ ها، ترکیبات و عصاره­ های گیاهی،  آنزیم ­ها، پروبیوتیک ­ها و پری بیوتیک­ ها علاوه بر اینکه جایگزین مناسبی بوده و به طور موثری مصرف آنتی­ بیوتیک­ ها را کاهش می­ دهند، در بسیاری موارد عملکرد بهتر و موثرتری در سلامت و بهبود عملکرد رشد و تولید گله دارند. علاوه بر تامین سلامت و کاهش هزینه­ های تولید، مزیت این ترکیبات نسبت به دارو­های شیمیایی این است که به دلیل دارا بودن چندین ترکیب موثره، مقاومت میکروبی نسبت به آن­ها صورت نمی گیرد، اثرات باقیمانده در تولیدات حیوانی و دوره پرهیز از مصرف نداشته و قابل استفاده در دوران تولید و شیردهی هستند. از این رو ضروری است که آنتی ­بیوتیک ­ها با دارو­ها و افزودنی ­های خوراک کارآمد، طبیعی و ایمن که توانایی بهبود پتانسیل رشد و تولید و تامین سلامت دام بدون در خطر انداختن سلامت عمومی جامعه را دارند، جایگزین شوند.