کشف آنتی بیوتیک ها یکی از مهم ترین اقدامات پزشکی در تاریخ سلامت جهان محسوب می شود. استفاده از این داروها برای مدتی سبب کاهش شیوع و مرگ و میر ناشی از عفونت های باکتریایی گشت اما با توسعه مقاومت آنتی بیوتیکی، اثر این داروها بر پیشگیری و درمان عفونت های باکتریایی کاهش یافته یا به طور کامل از بین رفته است. مقاوم شدن باکتری های پاتوژن به آنتی بیوتیک ها منجر به طولانی شدن زمان بستری، افزایش هزینه های درمان، شدت بیماری و میزان مرگ و میر می شود. به علاوه مقاومت آنتی بیوتیکی بر سلامت حیوانات، گیاهان، محیط زیست و اقتصاد کشورها هم اثر منفی می گذارد؛ بنابراین باید با این مشکل مقابله شود. استفاده بیش از حد و نادرست از آنتی بیوتیک ها نقش مهمی در توسعه مقاومت آنتی بیوتیکی دارد که در نهایت منجر به کاهش کارایی و اثرگذاری آنها می شود؛ در نتیجه باید به دنبال جایگزینی مناسب برای آنتی بیوتیک ها باشیم. ترکیبات گیاهی و فیتوشیمیایی می توانند از جمله این جایگزین ها باشند.
تاریخچه استفاده از ترکیبات گیاهی
از زمان های گذشته، مردم از گیاهان و مشتقات آنها برای اهداف درمانی مختلف، از جمله درمان عفونت ها استفاده می کردند. نسخه ها و دستورالعمل هایی از روش های درمانی محلی و سنتی وجود دارد که در آنها از ترکیبات فعال و موثره گیاهی برای درمان بیماری های مختلف از جمله بیماری های عفونی استفاده شده است. بسیاری از این درمان های سنتی و جاگزین امروزه هم به طور گسترده به کار می روند. علاوه بر این، برخی از داروهای ثبت شده تجاری که در پزشکی جدید و مدرن مورد استفاده قرار می گیرند، ریشه در طب سنتی دارند.
تاریخچه استفاده از داروهای گیاهی به دوران پیش از باستان بر می گردد و تا قرن 19 میلادی ادامه پیدا می کند. تاریخچه این ترکیبات با تاریخچه غذا همپوشانی دارد، زیرا بسیاری از گیاهان و ادویه‌هایی که در طول تاریخ توسط انسان ها به عنوان چاشنی غذا استفاده می‌شدند، ترکیبات دارویی مفیدی را به همراه داشته اند. هم چنین استفاده از ادویه‌های دارای فعالیت ضد میکروبی در پخت و پز، یک روش سنتی برای پیشگیری از پاتوژن های غذایی بوده است.
ویژگی های ترکیبات گیاهی و پتانسیل آنها برای جایگزین آنتی بیوتیک ها شدن
بسیاری از ترکیبات گیاهی و فیتوشیمیایی منبع مهمی از ترکیبات ضد میکروبی هستند که اثر گسترده ای بر باکتری های گرم مثبت و گرم منفی به جای می گذارند. مقدار و نحوه انتشار ترکیبات فیتوشیمیایی می تواند از اندامی به اندام دیگر و از گیاهی به گیاه دیگر متغیر باشد و به فاکتورهای بسیاری از جمله ژنوتیپ گیاه، شرایط و مرحله رشد، شرایط محیطی، خاک، روش کشاورزی، استرس ها و … بستگی دارد.
اثرات درمانی مفید گیاهان دارویی عمدتا به دلیل مخلوطی از ترکیبات تحت عنوان متابولیت های ثانویه گیاهان می باشد. متابولیت های ثانویه گیاهان، گروهی از مواد بیوشیمیایی متنوع هستند که طی مسیرهای متابولیک ثانویه، توسط سلول های گیاهی تولید می شوند. برخلاف متابولیت های اولیه که در مسیرهای متابولیسمی اصلی و ضروری برای زنده ماندن گیاه نقش دارند، متابولیت های ثانویه در رشد و زنده مانی گیاه نقشی نداشته، بلکه منجر به تفاوت های بین گونه ای و دفاع از گیاه در برابر میکروب ها و موجودات گیاهخوار می شوند. در حال حاضر حدود دویست هزار متابولیت ثانویه گیاهی مختلف جداسازی و شناسایی شده است که می توانند بر اساس ساختار شیمیایی و یا مسیرهای بیوسنتز طبقه بندی شوند.
از آنجاییکه متابولیت های ثانویه گیاهان از آنها در برابر پاتوژن ها محافظت می کنند و قابلیت مهار کامل یا نسبی برخی از میکروارگانیسم ها را دارند؛ بنابراین انتظار می رود که این اثر مهاری را در برابر پاتوژن های انسانی یا حیوانی هم داشته باشند.
یکی از مهمترین مزایای گیاهان دارویی این است که از چندین ماده موثره مختلف تشکیل شده اند که هر کدام مکانیسم عمل متفاوتی دارند. در نتیجه به دلیل پیچیدگی ساختار و تعدد مواد موثره و مکانیسم های عمل، احتمال ایجاد مقاومت به آنها به شدت پایین است.
نکته مهم دیگر این است که این ترکیبات فیتوشیمیایی منشا طبیعی داشته و در نتیجه سازگاری بیشتری با بدن دارند و برخلاف داروهای شیمیایی عوارض جانبی ندارند. برای مثال یکی از مهم ترین عوارض جانبی آنتی بیوتیک ها و سایر داروهای ضدمیکروبی شیمیایی تولید رادیکال های آزاد اکسیژن است که منجر به استرس اکسیداتیو و سرطان می شود اما ترکیبات گیاهی نه تنها سبب تولید رادیکال های آزاد نمی شوند، بلکه اثر آنتی اکسیدانی هم دارند.
بسیاری از ترکیبات فیتوشیمیایی دارای اثرات ضدمیکروبی به خصوص علیه باکتری های مقاوم به چند دارو (MDR) می باشند. اگر این ترکیبات به شکل عصاره مورد استفاده قرار بگیرند می توانند منجر به مهار رشد و تکثیر بسیاری از پاتوژن ها شوند. برای مثال، اثرات ضدمیکروبی عصاره های گیاهی علیه استافیلوکوکوس اورئوس، سودوموناس آئروژینوزا، کلبسیلا نومونیه، اشریشیا کلی و… ثابت شده است. ترکیبات فیتوشیمیایی حتی به تنهایی هم می توانند برای درمان عفونت های مقاوم به آنتی بیوتیک استفاده شوند.
غلبه ترکیبات فیتوشیمیایی و گیاهی بر مقاومت آنتی بیوتیکی
باکتری ها به روش های مختلفی می توانند آنتی بیوتیک ها را بی اثر کنند. مکانیسم های مقاومت باکتری ها شامل تغییر نقطه هدف دارو، بیرون کردن دارو از سلول، غیرفعال کردن دارو، جلوگیری از ورود دارو به سلول باکتری و تشکیل بیوفیلم می باشند اما گیاهان می توانند با این مکانیسم ها مقابله کنند.
مهار پمپ های افلاکس (Efflux pump)
پمپ های افلاکس برای سازگاری با استرس، حدت و بیماری زایی باکتری ها ضروری بوده و نقش مهمی در ایجاد مقاومت آنتی بیوتیکی دارند. بسیاری از ترکیبات فیتوشیمیایی مانند کاتکول، پیپرین، کوئرستین و… می توانند این پمپ ها را مهار کرده و به مقاومت آنتی بیوتیکی غلبه کنند. مکانیسم دقیق عملکرد آنها شناخته شده نیست اما احتمال می رود که این گیاهان باعث مسدود شدن کانال های مسئول تخلیه دارو از سلول می شوند. هم چنین برخی از این ترکیبات فیتوشیمایی مثل پلی فنول ها مستقیما به پروتئین های ساختاری پمپ افلاکس متصل می شوند و منجر به تغییر ساختار آن و مهار خروج دارو از سلول می شوند.
کاهش حدت باکتری
گاهی عصاره های گیاهی، اثر ضدمیکروبی خود را با تحت تاثیر قرار دادن واکنش های کلیدی در بیماری زایی باکتری ایفا می کنند. برای مثال آلیسین سبب کاهش فعالیت همولیز استافیلوکوکوس اورئوس و کاهش یا حتی مهار تولید آلفا همولیزین این باکتری می شود و در نتیجه حدت و بیماری زایی آن را کم می کند.
اختلال در تشکیل بیوفیلم
تشکیل بیوفیلم به باکتری کمک می کند تا در شرایط نامساعد محیطی، از جمله در حضور دارو، زنده بماند. بیوفیلم باکتری ها ساختاری پیچیده است و از جمعیتی از باکتری ها که می توانند به هر سطحی چسبیده باشند و توسط یک ماتریکس بیوپلیمری احاطه شده اند، تشکیل می شود. بیوفیلم یک مکانیسم تنظیمی پیچیده است که بر اساس نوعی ارتباط میان سلولی ایجاد می شود. توانایی زنده ماندن باکتری ها داخل بیوفیلم ناشی از چند دلیل است:
- وجود سلول‌های ماندگار (مداوم) با متابولیسم تاخیری
- قابلیت فیلتر کردن ماتریکس پلیمری که مانع انتشار داروها می‌شود
- همکاری ژنتیکی و کمک متقابل سلول‌های باکتریایی که به جمعیت آنها اجازه می‌دهد تا منابع زندگی خود را مدیریت کنند و به تغییر شرایط محیطی به خوبی پاسخ داده و عادت کنند.
بسیاری از ترکیبات فیتوشیمیایی مثل ترپنوئیدها، آلکالوئیدها و … اثر ضد بیوفیلمی قابل توجهی علیه باکتری هایی مثل سودوموناس آئروژینوزا، کلبسیلا نومونیه و استافیلوکوکوس دارند. این ترکیبات هم می توانند بر روی بیوفیلم هایی که از قبل تشکیل شده اند اثر گذارند هم جلوی تشکیل بیوفیلم های جدید را می گیرند.
اثرات ضد بیوفیلمی ترکیبات گیاهی می تواند ناشی از اختلال در ارتباطات بین سلولی، مهار تحرک سلول، غیر فعال کردن چسبیدن و اتصال باکتری ها و افزایش پراکندگی آنها باشد.
مهار ارتباط بین باکتری ها
کروم سنسینگ یک مکانیسم تنظیمی پیچیده و نوعی ارتباط بین باکتری ها می باشد. تعدادی از عصاره های گیاهی و ترکیبات طبیعی می توانند کروم سنسینگ را کاهش دهند یا به کل مهار کنند. دو مکانیسم برای این عمل شناخته شده است:
- تنظیم کاهشی ژن های کروم سنسینگ که منجر به کاهش بیان مولکول های سیگنالی می شود
- واکنش بین ترکیب های فیتوشیمیایی و مولکول سیگنالی کروم سنسینگ که منجر به غیرفعال شدن واسطه ها و کاهش شدت و اثربخشی ارتباط سلول به سلول می شود.
بنابراین با توجه به این ویژگی ها می توان نتیجه گرفت که ترکیبات فیتوشیمیایی و گیاهان دارویی می توانند جایگزین مناسبی برای آنتی بیوتیک ها باشند. زیرا علاوه بر داشتن اثرات ضد میکروبی و توانایی غلبه بر مقاومت آنتی بیوتیکی، هیچ گونه عوارض جانبی خطرناکی هم نداشته و ایمن و بی خطر می باشند. هم چنین به دلیل داشتن ترکیبات موثره متعدد، ساختار پیچیده و مکانیسم های عمل متنوع احتمال ایجاد مقاومت دارویی برای آنها به شدت کم است.
