هپامارین; یک دارو و هزار درمان

مقدمه

جالب است بدانید که محصولات مشتق شده از گیاهان برای هزاران سال در فارماکوپه انسانی غالب بوده‌اند و با قدمت چندین هزار ساله منبع بی‌پایانی از دارو را فراهم کرده‌اند. استفاده از بید به عنوان ماده‌ای با خواص درمانی به 6000 سال قبل برمی‌گردد در حالی که اولین داروی شیمیایی (آسپرین) در سال 1897 از سالیسیلیک اسیدِ پوست درخت بید استخراج و مورد استفاده قرار گرفته است.

کشف داروهای شیمیایی منجر به ایجاد عصری شد که در آن درمان تحت سلطه‌ی صنعت داروسازی قرار گرفت و مفهوم درمان‌های تک دارویی برای معالجه‌ی بیماری‌های پیچیده توسعه یافت. در واقع جریان دارویی جهان به این سمت رفت که به جای استفاده از داروهای گیاهی با چندین اثر مختلف؛ از داروهای سنتتیک شیمیایی تک اثره استفاده شود. به دنبال این رخداد استفاده از محصولات طبیعی برای کشف داروهای جدید کاهش یافت. فارماکولوژی سنتتیک ارتباط بین گیاهان و سلامت انسان را قطع کرد و طب مدرن را عمدتاً به داروهای مبتنی بر مولکول‌های تک بعدی مصنوعی یا طبیعی، با مکانیسم اثر واحد محدود کرد.

امروزه و با توجه به عواقبی که مصرف داروهای شیمیایی به بار آورده اند، جریان جهانی با تمام سختی‌هایی که در مسیر شناخت گیاهان دارویی و تبدیل و تولید داروهای گیاهان دارویی از آن‌ها وجود دارد؛ به دلیل نیاز طب حیوانات به این دست داروها، مزایای درمانی بیشماری که به ما ارائه میکنند، تاثیرات قوی‌تر، عوارض جانبی کمتر و سهولت در استعمال آن‌ها، رو به سمت تولید و استفاده از داروهای گیاهی آورده است.

برخلاف بسیاری از داروهای شیمیایی، عصاره های گیاهی، سرشار از چندین ماده موثره با اثر سینرژیستی است که بر مکانیسم های مختلف بدن تاثیر میگذارد. یکی از این داروها؛ هپامارین با ماده موثره سیلیمارین است. مهم ترین اثر سیلیمارین حفاظت از سلامت کبد است. اما بجز این اثر قابلیت های بسیار دیگری نیز دارد.

سیلیمارین چیست؟

سیلیمارین عصاره فعال دانه‌های گیاه خار مریم است و حاوی تقریباً 65 تا80 درصد فلاونولیگنان‌های سیلیمارین (کمپلکس سیلیماری)، مقادیر کمی فلاونوئید و تقریباً 20 تا 35 درصد اسیدهای چرب و سایر ترکیبات پلی فنلی است. جزء اصلی کمپلکس سیلیمارین است که مترادف با سیلیبینین همراه با سایر فلاونولیگنان ها یعنی ایزوسیلیبین، سیلی کریستین، سیلیدیانین و فلاونوئید تاکسیفولین است. جزء اصلی کمپلکس سیلیمارین سیلیبین است. سیلیبین شامل سیلیبینین همراه با سایر فلاونولیگنان ها از جمله ایزوسیلیبین، سیلی کریستین، سیلیدیانین و فلاونوئید تاکسی فولین است.

 

فارماکوکینتیک سیلیمارین

مطالعات فارماکوکینتیک نشان داده است که سیلیمارین از راه خوراکی جذب شده و در دستگاه گوارش (کبد، معده، روده و پانکراس) توزیع میشود. عمدتاً هم به صورت متابولیت ها در صفرا دفع میشود. سمیت سیلیمارین بسیار ناچیز است، به عنوان مثال دوز کشنده خوراکی (LD50) در موش 10000 میلی گرم بر کیلوگرم و حداکثر دوز قابل تحمل در سگ 300 میلی گرم بر کیلوگرم است. محدوده دز ایمنی و اثربخشی ترکیبات موثره سیلیمارین در فرمولاسیون محصول هپامارین لحاظ شده است به نحوی که حتی اگر حیوان به طور اتفاقی مقادیر بیشتری از دوز توصیه شده را مصرف نماید، خطر مسمومیت و عوارض جانبی او را تهدید نمی کند. علاوه بر این، سیلیمارین هیچ گونه سمیتی برای جنین ندارد و به راحتی میتوانیم از آن در کیس باردار استفاده کنیم.

سیلیمارین؛ ضد سم و بهبود دهنده سلامت کبد

فلاونوئید سیلیمارین و یکی از اجزای ساختاری آن (سیلیبینین) موادی هستند که دارای خواص محافظتی کبداند. مکانیسم اثرات این ترکیبات به خوبی در رفرنس های معتبر فارماکولوژی و سایر مطالعات تشریح شده اند. سیلیمارین و سیلیبینین به چهار روش مختلف اثرات محافظت کنندگی کبد (Hepatoprotective) و سم زدایی (دتوکس) را ایجاد میکنند:

• به عنوان آنتی‌اکسیدان، جذب‌کننده و تنظیم‌کننده مواد حاصل از گلوتاتیون درون سلولی.
• به عنوان تثبیت کننده های غشای سلولی و تنظیم کننده های نفوذپذیری سلول که از ورود عوامل هپاتوتوکسیک به سلول های کبدی جلوگیری می کند.
• به عنوان تحریک کننده سنتز RNA ریبوزومی و بازسازی کبد
• به عنوان بازدارنده‌ی تبدیل سلول‌های stellate کبدی به میوفیبروبلاست (این فرآیند مسئول رسوب الیاف کلاژن است و منجر به سیروز می‌شود)

سیلیمارین قادر است سمیت کبدی چندین عامل مسمومیت‌زا از جمله قارچ فالوئيدين، آمانيتين، اتانول، دیازینون، پاراستامول (استامینوفن) و تتراکلرید کربن را در مدل های حیوانی خنثی کند. سیلیمارین با جلوگیری از جذب سموم از طریق غشای سلول های کبدی و مهار اثرات فاکتور نکروزکننده تومور آلفا (TNFα)_که پراکسیداسیون لیپیدی را تشدید میکند_ از کبد در برابر سموم محافظت میکند. مهار مسیر 5-لیپوکسیژناز، حذف گونه های فعال اکسیژن (ROS) از نوع R-OH و اثر بر روی بیان DNA، از طریق سرکوب فاکتور هسته ای از دیگر مکانیسم های اثر سیلیمارین بر بهبود بیماری های کبدی هستند.

سيليمارين به دلیل اثرات مفيد آنتي‌اكسيداني، تقويت كننده ايمني ميباشد و در پايين آوردن فشار خون، رفع كهير ناشي از حساسيت، کاهش اثار تخریبی مواد سمی و مسمومیت زا، کاهش سمیت گوش، پیشگیری و درمان سرطان، التهاب و دفع صفرا آثار مفيدي دارند. سيليمارين در هپاتیت حاد ویروسی، هپاتیت تروماتیک، هپاتیت ایجاد شده با دارو و بیماری سیروز کبدی تاثیر درمانی دارد.

تاثیر سیلیمارین بر کاهش سمیت گوش

سمیت شنوایی در واقع کاهش قدرت شنیداری یا کر شدن در پی استفاده از داروهایی همچون آمینوگلیکوزیدها، فوروزماید و اتاکرونیک اسید است. علت این امر استرس های اکسیداتیو و آسیب به سلول های مویی گوش است. بررسی مقایسه ای بین سگ های سالم و سگ هایی که دچار سمیت گوش شده بودند نشان داد که مصرف هپامارین میتواند به عنوان يك داروي آنتي اكسيدان قوي میتواند تا حدودي تخريب سلولها را در بافت گوش مياني كاهش دهد.

تاثیر سیلیمارین بر ارتقاء ایمنی

سیلیمارین اثرات تعدیل کننده ایمنی را به صورت وابسته به دوز نشان می دهد. به طور کلی سیلیمارین با خاصیت آنتی اکسیدانی، تاثیر بر لنفوسیت ها و واسطه های التهابی بر سیستم ایمنی تاثیر میگذارد. در واقع سیلیمارین تکثیر لنفوسیت T و لنفوسیت B و بیان ژن TNF، iNOS، IL-1 و IL-6 را به صورت وابسته به دوز افزایش میدهد در حالی که بیان IL-2 و IL-4 را سرکوب میکند.

نشان داده شده است که سیلیمارین تولید سیتوکین های مرتبط با IL-2، IFN-γ و TNF-α را مهار و ترشح TNF-α، IFN-γ و IL-2 فعال شده را سرکوب میکند. همچنین تحقیقات نشان داده که سطح فعالیت پراکسیداز در پلاسمای ماهیانی که با مکمل غذایی سیلیمارین تغذیه شده اند افزایش می یابد و همین هم حاکی از پتانسیل سیلیمارین در افزایش نسبی توان سیستم ایمنی ماهیان است.

تاثیر سیلیمارین بر پیشگیری از مسمومیت با ارگانوفسفره ها

دیازینون یکی از سموم ارگانوفسفره است که در کشاورزی مورد استفاده قرار میگیرد. یکی از بزرگترین معضلات زیست محیطی است که میواند حیات آبزیان را به خطر بیاندازد آلودگی آب با همین سموم است. این آلاینده‌ها در نهایت بر سیستم ایمنی ماهی‌ها اثر کرده و موجب تضعیف آن و افزایش حساسیت ماهی ها نسبت به پاتوژن ها میشوند. مسمومیت با دیازینون باعث کاهش سطح پراکسیداز پلاسما، IgM، کمپلمان تام و لیزوزیم در ماهی میشود. اگر ماهیان با مکمل سیلیمارین تغذیه شوند و در مواجه با سم قرار بگیرند_برخلاف حالت معمول_تغییری در این پارامترها به وجود نمی آید.

تاثیر سیلیمارین بر پیشگیری و درمان سرطان  

سرطان فرآیندی چند مرحله‌ای است که با تغییر بیان فاکتورهای رونویسی و پروتئین‌های دخیل در تکثیر، تنظیم چرخه سلولی، تمایز، آپوپتوز، رگ‌زایی، تهاجم و متاستاز ایجاد میشود. بر این اساس، عواملی که می‌توانند یک یا چند مورد از این فرآیندها را هدف قرار دهند، ضد سرطان محسوب میشوند. سیلیمارین و/یا سیلیبینین از طریق تاثیرگذاری بر تنظیم کننده های چرخه سلولی و پروتئین های دخیل در آپوپتوز عدم تعادل بین بقای سلولی و آپوپتوز را تعدیل میکنند. علاوه بر این، سیلیمارین همچنین  فعالیت ضد التهابی و هم ضد متاستاتیک را با تعدیل پروتئین های خاص نشان می دهد.

هم سیلیمارین و هم سیلیبینین با سرکوب بیان کیناز وابسته به سیکلین (CDK) و افزایش تنظیم مهارکننده های p21CIP1 و p27KIP1 و افزایش همزمان اتصال آنها به CDK؛ به ویژه در مهار سیگنالدهی گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) موثر هستند. سیلیمارین باعث توقف رشد در نقاط بازرسی G1 و G2 چرخه سلولی میشود. سیلیمارین در دوزهای پایین‌تر از طریق مهار کینازهای تنظیم‌شده با سیگنال خارج سلولی (ERK1/2) باعث توقف رشد می‌شود و در دوزهای بالاتر از طریق مسیر پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK) منجر به آپوپتوز می‌شود.

تاثیر سیلیمارین بر التهاب

اثرات ضد التهابی سیلیمارین مربوط به مهار رونویسی فاکتور هسته ای jB  (NF-jB) است که بیان ژن های مختلف دخیل در التهاب، بقای سلولی، تمایز و رشد را تنظیم و هماهنگ می کند. به در واقع، NF-jB به تولید اینترلوکین IL-1 و 6، فاکتور نکروز تومور TNF-a، لنفوتوکسین، فاکتور تحریک کننده کلنی ماکروفاژ گرانولوسیت (GM-CSF) و اینترفرون IFN-c کمک می کند. سیلیمارین در پاسخ به TNF-a، NF jB را مهار میکند.

سیلیمارین در برابر سپسیس (عفونت خون) ناشی از اندوتوکسین اثر محافظتی دارد و تولید IL-1b و پروستاگلاندین PG-E2 را مهار میکند. همچنین سیلیمارین تولید نیتریک اکسید (NO) ناشی از IL-1b و IFN-c را مهار میکند.

تاثیر سیلیمارین بر سیستم عصبی

استفاده از سیلیبین یا سیلیمارین میتواند در درمان و پیشگیری از برخی اختلالات نورودژنراتیو و نوروتوکسیک مفید باشد، این اثر به خاصیت آنتی اکسیدانی سیلیمارین نسبت داده میشود ولی تا حدودی مکانیسم آن ناشناخته است. سیلیمارین می تواند به طور موثری با مهار فعال شدن میکروگلیا، از نورون های دوپامینرژیک در برابر مسمومیت عصبی ناشی از لیپوپلی ساکارید (LPS) محافظت کند. فعال شدن میکروگلیا با تغییرات نوروپاتولوژیک بسیاری از بیماری ها از جمله: مالتیپل اسکلروزیز، پارکینسون و آلزایمر در ارتباط است.

سیلیمارین همچنین از تولید واسطه های التهابی مانند فاکتور نکروز کننده تومور آلفا (TNFα) و نیتریک اکسید جلوگیری میکند و در نتیجه آسیب وارده به نورون های دوپامینرژیک را کاهش میدهد.

تاثیر سیلیمارین بر دستگاه گوارشی

سیلیمارین به طور معمول به عنوان محافظ کبد مورد استفاده قرار میگیرد، با این حال؛ سایر مشکلات گوارشی نیز با استفاده از سیلیمارین قابل درمان و/یا پیشگیری هستند. در پانکراس سیلیمارین میتواند به عنوان محافظ عمل کند و بهبودی را پس از مسمومیتی که منجر به آسیب شده است، تحریک کند. مصرف سیلیمارین در موش هایی که دچار نکروز شدید سلولهای β پانکراس و ناتوانی در ترشح انسولین شده بودند، بهبودی قابل توجهی ایجاد کرده است.

تاثیرگذاری سیلیمارین بر سیستم قلبی-عروقی

آمیودارون یک داروی ضد آریتمی بسیار قوی با خواص ضد آریتمی تقریبا ایده آل است. با این حال، استفاده از آن به دلیل عوارض جانبی بسیار و گاهاً جدی محدود شده است. یکی از علل مهم سمیت دارویی آمیودارون واکنش‌های مربوط به رادیکال آزاد است که منجر به اختلال در تقسیم سلولی، ایجاد فسفولیپیدوز لیزوزومی، اثرات غیرمستقیم با واسطه ایمونولوژیک و اثرگذاری بر غشاء سلولی است.

تجویز سیلیبین همراه با آمیودارون به طور قابل توجهی فسفولیپیدوز لیزوزومی را کاهش میدهد. این اثر در ترکیب با ویتامین E در طول درمان با آمیودارون بیشتر میشود.

سیلیبین همچنین میتواند در محافظت قلب در طول درمان سرطان با داروهای کاردیوتوکسیک مانند دوکسوروبیسین (آدریامایسین)، به ویژه در سنین بالا یا پایین موثر باشد چرا که این داروها باعث استرس اکسیداتیو و القای آپوپتوز در سلول های عضلانی قلب میشود حال آن که هپامارین با تثبیت غشای سلولی از این اثر جلوگیری میکند.

ترکیب دوکسوروبیسین با سیلیبین نیز در درمان تومور ریه مورد آزمایش قرار گرفته و نتایج مطلوبی داشته است. سیلیبین خوراکی رشد زنوگرافت کارسینوم ریه انسانی A549 را سرکوب میکند و علاوه بر کاهش اثرات جانبی این دارو، پاسخ درمانی دوکسوروبیسین را نیز افزایش میدهد. یکی از مکانیسم‌های مقاومت شیمیایی در سلول‌های A549 اتصال DNA NF-kB است که توسط سیلیبین مهار میشود. این داده ها نشان میدهد که سیلیبین یک عامل بالقوه برای مهار رشد تومور ریه است.

همچنین شواهدی دال بر تاثیر سیلیمارین بر سیستم ادراری نیز وجود دارد. استفاده از سیلیبین در فرآیندهای نفروپاتیک مانند تمام ارگان های ذکر شده به دلیل محافظت شیمیایی و خاصیت آنتی اکسیدان است.

 

جمع بندی

در مقابل داروهای گیاهی ردیف گسترده ای از داروهای شیمیایی وجود دارند که به صورت سنتتیک، تنها برای یک هدف و با عوارض و تداخل خاص خود به صورت گسترده مورد استفاده قرار میگیرند؛ در حالی که سیلیمارین و سیلیبین به عنوان ماده موثره اصلی داروی هپامارین، میتوانند به چندین روش مختلف بر چندین ارگان تاثیر بگذارد و بدون بروز هیچگونه تداخل یا عارضه؛ در سلامت دام نقش موثری داشته باشند. انتخاب بین این دو گروه به آگاهی کلینیسین و میزان اهمیت قائل شدن برای سلامت حیوان و محیط زیست بستگی دارد.